新方法调控女性肥胖？

众所周知， 雌激素在保护女性心脏方面发挥着重要作用，但一旦女性绝经后，雌激素水平下降，她们多种疾病的患病风险会随之增加，包括心脏病、肥胖和糖尿病等。

近日，澳大利亚墨尔本大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为：Estrogen receptor alpha deficiency in cardiomyocytes reprograms the heart-derived extracellular vesicle proteome and induces obesity in female mice 的研究论文。

该研究构建并鉴定了心肌细胞特异性ERα敲除（ERαHKO）小鼠，以评估ERα在心脏中的作用，该研究发现， 心脏中心肌细胞的雌激素受体α（ERα）可以调控雌性肥胖。具体来说，心肌细胞中的ERα表达降低会导致雌性小鼠的中度心功能障碍并增加肥胖率，但对雄性小鼠没有影响。

这些多组学研究揭示了一种由ERα调节的心脏收缩和性别特异性心脏代谢表型，并 为细胞外囊泡（EV）介导的器官间通讯提供了新见解。

雌激素受体α（ERα）失调与代谢和心血管疾病风险增加有关，论文通讯作者 Julie McMullen 教授表示，团队一直想了解这种雌激素受体在心脏中的作用，看看它是如何为心脏提供保护的。当阻断雌激素受体α（ERα）时，以为会看到主要对心脏的变化和损伤。但 结果是看到雌性小鼠出现了肥胖表型，这完全出乎了预料。

除了导致雌性小鼠肥胖这一最显著的变化外，研究团队还发现， 心肌细胞特异性ERα敲除（ERαHKO）的雌性小鼠出现了心脏功能障碍、轻度葡萄糖和胰岛素耐受不良，骨骼肌和白色脂肪组织中ERα基因表达降低。转录组学、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学分析显示，心脏、骨骼肌和白色脂肪组织存在收缩和/或代谢失调。

研究团队还发现，ERαHKO雌性小鼠的心脏源性细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV） 含有一个与脂质和代谢调节相关的独特蛋白质组，其与对照组和ERαHKO雄性小鼠的EV蛋白质组不同。

此外，ERαHKO雌性小鼠的心肌细胞中释放的细胞外囊泡（EV）在细胞培养中具有重编程骨骼肌细胞蛋白质组的能力，从而 对细胞的糖酵解能力和储备产生功能影响。导致能量不是被消耗，而是被储存下来，这就解释了为什么ERα水平降低会导致雌性小鼠脂肪增加和肥胖。

基于功能和多组学分析，总结了心肌细胞特异性ERα敲除（ERαHKO）雌性小鼠表型的发现和潜在机制

女性在接受可以与ERα相互作用或抑制ERα的药物或化疗后，往往会变得肥胖，这项研究让我们对ERα的作用有了更好地理解， 为找到预防肥胖的治疗方法带来了新的机会。

此外，这项研究也表明，细胞外囊泡及其携带的分子货物是一种系统信号调节器，可以到达并影响身体的其他器官和组织，包括脂肪组织和骨骼肌。这也 为细胞外囊泡介导的细胞、组织和器官之间的信息交流在健康和疾病中的作用提供了新的案例。

这项重要工作对于预防和治疗绝经后女性的心脏和代谢疾病，以及接受可能抑制或减少心脏ERα的治疗的绝经前女性的心脏毒性有重要意义。